HER2
本词条介绍的是医学领域的HER2（Human Epidermal Growth Factor Receptor 2，人表皮生长因子受体2），是一种跨膜蛋白质受体，在多种癌症特别是乳腺癌的发生发展中起重要作用，是现代肿瘤诊疗的关键生物标志物。
定义与结构
HER2属于表皮生长因子受体（EGFR）家族成员，也被称为ErbB2或neu。该蛋白质由位于人类染色体17q12区域的ERBB2基因编码，全长约1255个氨基酸残基。
HER2蛋白是一种酪氨酸激酶受体，其结构包含三个主要功能区域：细胞外配体结合区、跨膜区和细胞内酪氨酸激酶活性区。与其他EGFR家族成员不同，HER2没有已知的直接配体，主要通过与其他受体形成异源二聚体来激活信号转导通路。
发现历史
1980年代初期，科学家们在神经母细胞瘤研究中首次发现了neu癌基因，随后确认其人类同源基因即为ERBB2。1987年，研究人员发现HER2基因在部分乳腺癌患者中存在基因扩增现象，这一发现为后续的靶向治疗奠定了基础。
1998年，首个针对HER2的单克隆抗体药物曲妥珠单抗（Herceptin）获得美国食品药品监督管理局批准上市，标志着HER2靶向治疗时代的开启，这被认为是精准医学发展史上的重要里程碑。
生物学功能
信号传导机制
HER2通过与EGFR家族其他成员（如HER1、HER3、HER4）形成同源或异源二聚体，激活下游多条信号通路，包括PI3K-AKT通路和MAPK通路。这些信号通路调控细胞增殖、分化、存活和血管生成等重要生物学过程。
正常生理作用
在正常组织中，HER2参与调节细胞生长和发育。在胚胎发育期间，HER2对心脏和神经系统的正常发育至关重要。成年个体中，HER2在维持上皮组织稳态方面发挥作用。
临床意义
与癌症的关系
HER2基因扩增或蛋白过度表达见于约15-20%的乳腺癌患者，这类患者被称为HER2阳性乳腺癌。HER2过度表达通常与肿瘤侵袭性增强、淋巴结转移率高、预后较差相关。除乳腺癌外，HER2异常还见于胃癌、卵巢癌、膀胱癌等多种恶性肿瘤。
预后评估价值
HER2状态是乳腺癌重要的预后因素。在未接受靶向治疗的情况下，HER2阳性患者通常预后较差，复发和转移风险较高。然而，随着靶向治疗的发展，HER2阳性患者的预后已得到显著改善。
检测方法
免疫组织化学
免疫组织化学（IHC）是最常用的HER2蛋白表达检测方法。根据细胞膜染色强度和阳性细胞比例，结果分为0、1+、2+、3+四个等级。3+为阳性，0和1+为阴性，2+需进一步检测确认。
荧光原位杂交
荧光原位杂交（FISH）技术用于检测HER2基因拷贝数。该方法通过计算HER2基因信号与着丝粒信号的比值，判断是否存在基因扩增。FISH被认为是HER2检测的金标准之一。
其他检测技术
近年来，银染原位杂交（SISH）、色原位杂交（CISH）等新技术也逐渐应用于临床。液体活检技术通过检测循环肿瘤细胞或循环肿瘤DNA中的HER2状态，为动态监测提供了新手段。
靶向治疗
单克隆抗体类药物
曲妥珠单抗是首个获批的HER2靶向药物，通过结合HER2细胞外区域，抑制信号传导并介导抗体依赖性细胞介导的细胞毒性作用。帕妥珠单抗（Pertuzumab）作用于HER2不同表位，与曲妥珠单抗联用可产生协同效应。
抗体偶联药物
曲妥珠单抗-美坦新偶联物（T-DM1）将曲妥珠单抗与细胞毒性药物偶联，实现精准递送。新一代抗体偶联药物如T-DXd显示出更强的抗肿瘤活性。
小分子酪氨酸激酶抑制剂
拉帕替尼（Lapatinib）、奈拉替尼（Neratinib）等小分子药物可穿透细胞膜，直接抑制HER2的酪氨酸激酶活性，对脑转移患者可能更有优势。
耐药机制与对策
部分患者在治疗过程中会出现耐药性，机制包括HER2胞外区截短、下游信号通路激活、其他生长因子受体代偿性激活等。针对耐药问题，研究者开发了多靶点抑制剂、联合治疗方案等策略。
研究进展
当前研究热点包括：HER2低表达肿瘤的治疗策略、免疫治疗与HER2靶向治疗的联合应用、新型双特异性抗体的开发、以及基于HER2的肿瘤疫苗研究。人工智能技术在HER2检测自动化和预后预测方面也展现出应用潜力。
